雌JISU在男性生殖系统中的作用

长期以来认为雌JISU对雄性生殖有抑制作用,会扰乱精子生成和男性生殖。但从缺失雌JISU受体或芳香酶的转基因小鼠的研究数据表明,雌JISU是调控男性生殖生理的重要因素。本文拟就有关文献对此进行综述。
一、男性生殖系统中雌JISU的合成
(一)男性生殖系统中雌JISU受体(ER)的表达及芳香酶的合成。
啮齿类动物睾丸发育的全阶段都有ER及芳香酶的存在。免疫组织化学研究显示ERα存在于11.5d的小鼠的未分化性腺中,表明雌JISU可能对早期的分化过程起重要的作用。最早在妊娠16d的精原细胞、Sertoil细胞及Leydig细胞中就发现ERβmRNA及其蛋白质,并且一直保持到出生的时候,精原细胞的ERβ的表达比其它的睾丸细胞更广泛,因而ERβ可能对精原细胞成熟起直接的作用。成年大鼠ERα存在于Leydig细胞及一些管周细胞,而ERβ存在于除了精原细胞及减数分裂的精母细胞外的生殖细胞中。出生时,睾丸持续表达ER异构体和芳香酶,出生后不久,ERα被限制在生精上皮外面的细胞中表达。胎儿小鼠的睾丸同样具有芳香酶活性,这种活性在19d时开始表达。芳香酶似乎是一种年龄依赖性表达模式,当动物成熟时,Leydig细胞基础的芳香酶活性增加3-4倍。
啮齿类动物睾丸网,输精管及附睾中发现ERα蛋白的存在,这种蛋白在胎儿发育阶段就一直存在,ERβ同样被发现存在于发育阶段的附睾中。在人类及灵长类动物恒河猴的Leydig细胞中存在ERβ的免疫表达,输出小管的上皮中也观察到有ERα存在,而ERβ被发现存在于这些物种的附睾及输出小管的上皮细胞和间质中,这提示了雌JISU对这些组织发育过程中的重要作用。不成熟的Leydig细胞和Sertoli细胞中有基础的芳香酶活性,在成年种马芳香酶活性主要在Leydig细胞中。另外,除了Leydig细胞,成年Sertoli细胞也育雌JISU的合成,这可能是一种旁分泌的方式参与调控精子生成。小鼠和大鼠芳香酶mRNA及其活性存在于精母细胞分裂粗线期,并且一直存在于生殖细胞发育成成熟的精子细胞的整个过程中。精子中存在芳香酶,证明精子本身可以调控小管腔中液体里雌JISU的水平,直接参与调整诸如从输出小管重吸收液体等功能。
(二)睾丸中雌JISU的生成
已经有很多文献阐述了睾丸中雌JISU的合成,因而下面只介绍一些相关的细节。大鼠睾丸网的液体中有高浓度的雌JISU,附睾头部的浓度大约是血浆中的25倍。在不同物种中,雌JISU在睾丸和睾丸网液体中的浓度远远超过了雄性血清中的浓度,因而提示了雌JISU对睾丸及附睾功能的中心作用。解剖成年大鼠的睾丸组织,发现在间质组织中的雌JISU浓度是生精小管中的9倍,而成年啮齿类动物生殖细胞中芳香酶的活性相当或高于Leydig细胞,如果Leydig细胞早期被认为是睾丸中雌JISU的主要来源的话,那么生殖细胞现在被公认为具有同样重要的作用,因而离开睾丸的液体高浓度的雌JISU来源,很可能足由于在睾丸生殖细胞,尤其是精细胞中芳香酶mRNA蛋白及活性的高水平的表达。
二、雌JISU对男性生殖系统的影响
(一)雌JISU对下丘脑—垂体—睾丸轴的影响
们动和维持精子生成需要垂体分泌的促性腺JISU,因而依赖于下丘脑-垂体-睾丸轴的平衡。在人类,睾酮负反馈抑制LH、FSH的分泌,负反馈作用足通过芳构化雌JISU传递的。ERα和ERβ被证明存在于啮齿类的下丘脑和垂体中,芳香酶存在于大脑,尤其在下丘脑中。雌JISU能够控制成人促性腺JISU的分泌,性腺功能低F的成年小鼠被给予雌二醇的生理剂量,结果雌JISU对男性垂体有正负两方面作用。雌JISU对FSH分泌的一些作用可能是通过它促进Sertoli细胞生成的抑制素B的改变传递的,雌JISU也可以提高乳癌细胞中的抑制素B β亚单位的表达。LH促进恒猿猴擎丸中押制素B的分泌,而FSH则起抑制作用。雌JISU作用于丘脑下部以降低GnRH脉冲的频率,作用F垂体降低对GnRH的反应性。因而,在人类的下丘腑-垂体-性腺轴中雌JISU起着重要的调控作用。
(二)雌JISU对睾丸精子生成的影响
1.生殖细胞:生殖细胞发育包括有丝分裂和从未成熟精原细胞到特定拉长的精子细胞的减数分裂、分化。胎儿暴露于雌JISU将导致成年大鼠生殖细胞永久性损害,雌JISU对生殖细胞直接的作用,是通过牛殖细胞发育不同阶段局部的芳香酶的ER实现的,ERαKO(敲除阿尔法型雌JISU受体)的生殖细胞移植到野乍型小鼠,其发育是正常的,而ER αβ KO(敲除αβ型雌JISU受体)的小鼠附睾中精子数下降,这足两种表型在生殖细胞中的矛盾。ERβ表面上是在生殖细胞中唯一出现的ER,而ErβKO(敲除β型雌JISU受体温小鼠义具备完全生殖能力,所以雌JISU如何作用十生殖细胞目前还不清楚。尽管雌JISU表面上看对Leydig和Sertoli细胞起抑制作用,不断累积的证据表明雌JISU对生殖细胞有显著的刺激作用。对在体和离体的日本鳗鱼的研究表明雌JISU对精原细胞分裂有直接的刺激作用,因为雌JISU刺激精原细胞吏新,而被雌JISU拈抗剂所阻滞。通过雌二醇施加于性腺功能低下小鼠,可以导导精子生成全阶段细胞的发育,这个发现有力的支持雌JISU可以诱发精子形成的理论。
对离体培养成年人的生精小管的研究让明.雌JISU在阻止生殖细胞凋亡中起直接作用。当生精小管在缺乏血清和生存因子的培养基中培养时,诱发精母细胞和精细胞的凋亡,这些细胞的凋亡能被低剂量的雌二醇阻滞,表明雌二醇是生殖细胞凋亡强效阻滞剂,利用免疫化学分析显示ER也存在于这些细胞中。雌JISU也影响成熟精子的功能,雌JISU可以刺激培育人类精子的运动和乳酸盐的分泌。
2.Leydig细胞:大鼠胚芽发育到15d时,Leydig细胞首次出现在睾丸中,这些胎儿Leydig细胞不是出生以后Leydig细胞群的祖先,相反,它们在成熟中保持着低数量,也许处于一种静止状态。在青春期的阶段,从间充质前体细胞来的Leydig细胞快速增殖,当大鼠28d后,形态学上可识别的Leydig细胞分化成成人Leydig细胞群体。在成年人Leydig细胞最显著的功能就是生成雄JISU,这些雄JISU对精子生成和第二特征都是必须的。Leydig细胞的前休和成熟型Leydig细胞在青春期开始增殖,雌JISU在这过程中是起阻滞作用,因而可能足一个控制成人睾丸甾体生成能力的重要因素。胎儿期暴露于雌JISU将干扰青春期Leydig细胞的发育和增殖,雌JISU作用是Leydig细胞的前体,成熟Leydig细胞具有更高芳香酶的活性,说明成熟Leydig细胞可能生成雌JISU来阻滞前体Leydig细胞发育,而且前体Leydig细胞比成熟Leydig细胞ERmRNA水平要高20倍,所以雌JISU可能在睾丸以旁分泌的形式控制Leydig细胞的发育。雌JISU还可以阻滞Leydig细胞类同醇生成酶,故雌JISU暴露会对Leydig细胞功能和男性生殖产生重要作用
3.Sertoli细胞:Sertoli细胞的增殖从胎儿16d开始,在出生前2d到高峰。出生时在大鼠睾丸L1,人约有l亿个Sertoli细胞,Sertoli细胞的增殖受很多因素调控,包括垂体JISU和睾丸内的因子。研究表明雌JISU对Sertoli细胞分裂起促进作用,而抑制其分化和发育,因为(l)在Sertoli细胞增殖期,雌JISU生成是高水平的,而在分化的形态学上则是较低水平。(2) FSH诱导芳香酶活性随着Sertoli细胞增殖结束而下降,这部分是因为Sertoli细胞降低了对FSH的应答反应;雌JISU的生成和Sertoli细胞有丝分裂的活性与TGFβ是一致的,而后者可能促进Sertoli细胞埘雌JISU应答后的有丝分裂;(4)促进Sertoli细胞分化的甲状腺JISU降低青春期前Sertoli细胞中芳香酶活性,这些表明从成熟Sertoli细胞分泌的JISU可能参与芳香酶在Sertoli细胞从分裂到分化转换中的减量剂。总之,Sertoli细胞正常的增殖、分化和功能的成熟对成人精子生成的启动和整个精子生成的能力都是关键的。雌JISU和雌JISU样物质影响Sertoli细胞的增殖和功能,导致成年生殖功能的永久损伤。
(三)雌JISU对输出小管和附睾的影响
在精子排放过程中,成熟的精子细胞从Sertoli细胞释放出来,浸泡在睾丸液并随睾丸液的流动,通过输出小管,进入睾丸网,进而储备在附睾中。输出小管的主要功能是吸收水分、离子和蛋白质,大约睾丸网90%的液体在这些小管中被重吸收,从而确保射精的时候释放大量的精子数。从睾丸中释放的雌JISU比循环中要高很多,并且在输精小管和附睾中有ER存在,表明雌JISU在调控这些组织和精子生成方面起关键作用。
在青春期后睾丸发育期间,ERαKO小鼠的睾丸重量开始增加,原因是输出小管腔中液体的积聚,通过输出小管结扎实验,证明是输精小管重吸收的障碍,并说明雌JISU对输精管的作用是通过ERβ实现的。对ERαKO小鼠的输精管的形态学研究,包括输精管上皮细胞的高度及纤毛数量的下降、内吞装置的丢失及不正常的附睾上皮细胞和精子肉芽肿等缺陷,说明了ERα在成年输出小管和附睾中的重要性,尤其指出雌JISU在这些组织生长发育中关键的生理作用。尽管ER α先天缺如导致输精管发育和功能的损害,出生刚几天的小鼠暴露于大剂量已烯雌酚(DES)同样有害,导致发育阶段睾丸网的扩张以及睾丸中液体的聚集。其他的研究表明在成人雌JISU的破坏,可危及输精管或附睾的功能及男性生殖力。ArKO(敲除芳香化酶)小鼠没有明显的液体停滞和吸收障碍,提示输精小管没有明显的损害,而ERαβ又与ErαKO表型相似,说明输出小管有机能障碍,这使得上文叙述的雌JISU对输精管的作用更加错综复杂。
三、雌JISU在男性生殖系统中的其它作用
(一)雌JISU与性行为
雌JISU对雄性精子生成和生殖功能发育和维持有着直接或间接的作用。正在积累的证据表明这种影响也涉及到性行为,并损害了男性生殖力,研究显示ER裸鼠有性行为的障碍,这种障碍将使这些小鼠不孕或者生殖力减退。ERαKO小鼠被激发进行性行为时,表现为射精次数的严重减少,但是研究显示ERβKO小鼠的性行为却没有损害,表明ERα是男性正常性行为需要的受体。在ErαβKO的小鼠中,性行为完全丧失。
(二)雌JISU与睾丸的下降
睾丸下降到阴囊的过程是一个JISU调节的过程。研究显示雌JISU暴露可干扰婴儿期下丘脑-垂体-睾丸轴,导致Leydig细胞产生雄JISU的阻滞,因而干扰睾丸的下降。最近的研究发现当小鼠摘除胰岛素-3样因子(INSL3)或其受体(GREAT/LGR8)将导致隐睾,而当母体暴露于雌JISU时会引起Leydig细胞分泌INSL3的下降,从而干扰其在胎儿睾丸中的表达。在体内的INSL3启动子活性主要由类固醇生成因子1(SF-1)传递,INSL3启动子上又有SF-1的结合域,因而雌JISU通过SF-1可能降低INSL3转录活性,但也有研究认为雌JISU诱导的INSL3活性下降与SF-1无关,故雌JISU作用于INSL3的确切机制还不清楚。
四、小结
多年以来精子生成被公认为在FSH和雄JISU调控下完成的,然而,从动物模型包括转基因小鼠中得到证据,提示雌JISU也加入了调控精子生成的一系列重要JISU的行列。
雌JISU在胎儿时期睾丸开始产生一直到成年,同样ERα,ERβ在所有阶段在睾丸中都有发现。已证明雌JISU是在多水平控制或干扰精子生成。雌JISU参与睾酮对大脑的负反馈作用,从而控制垂体促性腺JISU的分泌。因此若缺乏或不适宜的暴露于雌JISU,就会干扰下丘脑-垂体-睾丸轴的平衡,对精子生成和生殖力产生损害。
雌JISU在输精管和附睾的发育和维持中起重要作用。ER α缺乏引起输精管发育的异常功能紊乱,尤其由于液体重吸收障碍,导致进入附睾的精子数下降。说明在这些组织中需要一系列雌JISU依赖的紧密协调过程。雌JISU在Leydig细胞中有显著的作用,包括调控Leydig细胞前体发育成未成熟形式。雌JISU同样在睾丸下降中起重要作用,至少在胎儿期Leydig细胞基因表达调控中起部分作用。雌JISU与Sertoli细胞的增殖、发育和功能的内部调控作用有关。
本综述回顾近年来关于雌JISU在男性生殖系统中作用的研究进展,然而目前仍然存在大量的矛盾的数据。例如,小鼠ERα,ERβ及芳香酶缺如在表型中的比较。这些数据重点强调了JISU对人类的作用其分子机制的复杂性,进而提醒我们对于雌JISU在人类生殖中的研究远远没有结束。


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